Wilhelmssons forskningsgrupp

Forskargruppsledare: Biträdande Professor Marcus Wilhelmsson

 

Doktorander Moa Sandberg Wranne och Sangamesh Sarangamath
Doktorand Mattias Bood (med Morten Grøtli GU och AstraZeneca, Mölndal)

PostDoc Anna Wypijewska Del Nogal

PostDoc Anders Foller Füchtbauer

PostDoc Jesper Nilsson
PostDoc Tom Baladi (samarbete med AstraZeneca, Mölndal)

PostDoc Vinoth Edal Joseph Sundar Rajan
 

Om gruppens forskning
I gruppen utvecklas molekyler som kan ersätta de naturliga DNA/RNA-byggstenarna, baserna, och som till skillnad från baserna, vilka är genomskinliga, har egenskaper som gör att de blir självlysande, fluorescenta, när de träffas av ljus av rätt färg (300-500 nm). Dessa så kallade fluorescenta basanaloger (se gruppens review i QRB 2010) har molekylära egenskaper som gör att de passar perfekt inne i den naturliga DNA/RNA-strukturen (Bild 1). De kan därför användas för att på detaljerad nivå  lära sig mera om livsviktiga processer som replikation, vid celldelning, och transkription, vid proteinsyntes, i celler. Grundläggande kunskap härom är viktig för att förstå cellulära processer som vid fel kan leda till flertalet av våra vanligaste folksjukdomar.


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Bild 1. Till vänster: Fluorescenta basanalogen tC, höger, i par med den naturliga basen guanin. I bilden tittar vi nerför långaxeln av en naturlig DNA-duplex. Till höger: Samma basanalog när man tittar på den längs kortaxeln på samma DNA-duplex.
 
Ett av målen är att designa och ta fram nya fluorescenta basanaloger som kan ersätta alla de naturliga baserna. Detta görs genom att först förutse strukturella och spektrala egenskaper med hjälp av kvantkemiska metoder för att sedan kemiskt framställa lovande kandidater. Delar av detta arbete utförs i samarbete med professor  Morten Grøtli på Göteborgs Universitet. De nya basanalogerna studeras sedan för att avgöra om de har lovande fluorescenta egenskaper varefter de som är intressanta sätts in i DNA/RNA (ofta i samarbete med professor Tom Brown, Oxford, England) för vidare karakterisering. Karakteriseringen går ut på att förstå hur väl den fluorescenta basanalogen fungerar som en ersättare till en naturlig bas, den får inte störa DNA/RNAs egenskaper eller struktur, samt att kartlägga dess ljusegenskaper för vidare användning i biokemiskt och biologiskt relevanta undersökningar (se, till exampel, Sci. Rep. 2017 där vi utvecklade en cytosinanalog för RNA).
 
Gruppen har också som mål att själva använda de nya fluorescenta basanalogerna samt att tillgängliggöra dem och för andra forskare utveckla biokemiska/biofysikaliska/biologiska metoder där de används. Ett exempel på detta är den fria programvara FRETmatrix som utvecklats av gruppen och som kan användas för att få fram strukturinformation om biomolekyler (DNA/RNA och molekyler som binder till dessa) med hög upplösning. Studierna som kan genomföras med FRETmatrix har i princip möjliggjorts tack vare av gruppen utvecklade så kallade FRET-par som utgör unika mätverktyg för korta avstånd i dessa biomolekylära system (Bild 2). Vårt FRET-par som var det första någonsin i sitt slag presenterades i JACS 2009 och i JACS 2017 presenterade vi även ett nytt unikt FRET-par bestående av adeninanaloger. Det första FRET-paret utnyttjas nu av gruppen i ett flertal studier varav två redan har blivit publicerade i PNAS 2012 samt i NAR 2016. Gruppen utnyttjar även sina basanaloger för att studera bl.a. polymeraser (NAR 2009, Biochemistry 2009), cellulära molekyler som är centrala vid celldelning och proteintillverkning. 

 

Wilhelmsson forskningsgrupp är en av sex lab i Sverige som är inblandat i SSF Industrial Research Centre (IRC) FoRmulaEx. I detta stora akademi/industrisamarbete utvecklas och används fluorescenta basanaloger och metodologier i samband med det för att öka förståelsen kring upptag, transport och frisättning från endosomer av oligonukleotidbaserade läkemedel. Labbet har också aktiviteter angående användning av fluorescenta basanaloger i DNA och RNA inom nanoteknologi tillsammans med Westerlunds och Albinssons lab.   














Bild 2.
  Visar hur FRET-paret bestående av två basanaloger, tCO-tCnitro, utvecklade i forskargruppen både kan användas för att få fram avstånds- och vinkelinformation. Röda fyrkanterna visar uppmätta steady-statefluorescensvärden och blå prickar motsvarande värden i tidsupplösta mätningar. Mätningar är gjorda med FRET-paret separerade av mellan 2 till 13 baspar.

 
Flera av gruppens utvecklade fluorescenta molekyler säljs och distribueras genom ett samarbete mellan det amerikanska företaget GlenResearch Corp., som är världsledande inom DNA/RNA-kemiområdet, och det av Marcus Wilhelmsson grundade företaget ModyBase HB.
 
Gruppen har eller har tidigare fått stöd från bl.a.:
Svenska Vetenskapsrådet (VR)
SSF (Stiftelsen för Strategisk Forskning); IRC FoRmulaEx
SSF (Koreasamarbete; med Prof. B.H. Kim på POSTECH, Pohang)
Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare
Kristina Stenborgs Stiftelse
Chalmers Area of Advance Nanoscience and Nanotechnology
VRs Linnéanslag till projketet SUPRA

Similar information in English.

Publicerad: sö 17 mar 2013. Ändrad: ti 25 sep 2018