Wilhelmssons forskargrupp

Gruppen utvecklar molekyler som kan ersätta de naturliga DNA/RNA-byggstenarna, baserna, och som till skillnad från baserna, vilka är genomskinliga, har egenskaper som gör att de blir självlysande (fluorescenta) när de träffas av ljus av rätt färg (300-500 nm). Dessa så kallade fluorescenta basanaloger (se gruppens reviewartiklar i QRB 2010 och BJOC 2018) har molekylära egenskaper som gör att de passar perfekt inne i den naturliga DNA/RNA-strukturen (Bild 1). De kan därför användas för att på detaljerad nivå lära sig mera om livsviktiga processer i cellen som replikation, transkription och translation. Grundläggande kunskap härom är viktig för att förstå cellulära processer som när de fungerar fel kan leda till sjukdomar.

DNA/RNA-strukturen — Till vänster: Fluorescenta basanalogen tC, höger, i par med den naturliga basen guanin. I bilden tittar vi nerför långaxeln av en naturlig DNA-duplex. Till höger: Samma basanalog när man tittar på den längs kortaxeln på samma DNA-duplex.

Ett av målen är att designa och ta fram nya fluorescenta basanaloger som kan ersätta alla de naturliga baserna. Detta görs genom att först förutse strukturella och spektrala egenskaper med hjälp av kvantkemiska metoder för att sedan kemiskt framställa lovande kandidater. Delar av detta arbete utförs i samarbete med Professor Morten Grøtli på Göteborgs Universitet och AstraZeneca (Göteborg). De nya basanalogerna studeras sedan för att avgöra om de har lovande fluorescenta egenskaper varefter de som är intressanta sätts in i DNA/RNA (ofta i samarbete med Professor Tom Brown, Oxford, England) för vidare karakterisering. Karakteriseringen går ut på att förstå hur väl den fluorescenta basanalogen fungerar som en ersättare till en naturlig bas - den får inte störa DNA/RNAs egenskaper eller struktur - samt att kartlägga dess ljusegenskaper för vidare spektroskopi- och mikroskopianvändning i biokemiskt och biologiskt relevanta undersökningar (se t.ex. NAR 2020 där vi uppvecklat en adeninanalog för DNA och RNA).

Gruppen har också som mål att själva använda de nya fluorescenta basanlogerna samt att tillgängliggöra dem och för andra forskare utveckla biokemiska/biofysikaliska/biologiska metoder där de används. Ett exempel på detta är en metodologi som utgör ett unikt mätverktyg för korta avstånd i biomolekylära system och som utvecklats av gruppen. Vi kallar den ”interbase FRET” och den kan användas för att få fram strukturinformation om DNA och RNA samt molekyler som binder till dessa med hög upplösning. Undersökningarna, som kan genomföras med hjälp av den fria programvarna FRETmatrix, har möjliggjorts tack vare FRET-par som utvecklats av gruppen. Vårt första DNA interbase FRET-par, som är det första någonsin i sitt slag, presenterades i JACS 2009 och i JACS 2017 publicerade vi ett annat FRET-par baserat på adeninanaloger. Nu har vi utökat interbase FRET för att även kunna användas i RNA-system (NAR 2019 och 2020) och FRET-paren utnyttjas även av gruppen i ett flertal studier (ex. PNAS 2012, NAR 2016 och Sci. Rep. 2021).

Gruppen är vidare ett av sex lab i Sverige som är med i SSF Industrial Research Centre (IRC) FoRmulaEx. I detta stora akademi/industrisamarbete används de fluorescenta basanalogerna och metodologier kring dessa utvecklas och används för att öka förståelsen för cellupptag och ”endosomal escape” av RNA-baserade läkemedel och vaccin. Under 2021 presenterade gruppen i samarbete med Esbjörners lab nya metoder för att använda fluorescenta basanaloger för mikroskopering av levande celler och deras upptag och respons på mRNA-baserade läkemedel och vaccin (Bild 2; JACS 2021) och på ASO-gapmers (Sci. Rep. 2021).

Bild 2, till väster. “Stealth labeling” (JACS 2021) för studier av cellupptag av mRNA-baserade läkemedel och vaccin.

Gruppen forskar även inom DNA- och RNA-nanoteknologi tillsammans med bland annat Westerlunds lab. Vi undersöker där DNA- och RNA-struktur, -dynamik och -stabilitet med hjälp av enmolekylexperiment utförda med optiska pincetter (PCCP 2021 och IJMS 2021)

Flera av gruppens utvecklade fluorescenta molekyler säljs och distribueras genom ett samarbete mellan det amerikanska företaget GlenResearch Corp., som är världsledande inom DNA/RNA-kemiområdet, och det av Marcus Wilhelmsson grundade företaget ModyBase HB.

Gruppen har eller har tidigare fått stöd från bl.a.:

Vetenskapsrådet (VR)

SSF (IRC FoRmulaEx)

SSF (Koreasamarbete)

Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare

Kristina Stenborgs Stiftelse

Linnéanslag från Vetenskapsrådet (VR) till SUPRA-projektet

Chalmers Area of Advance Nanoscience and Nanotechnology

Chalmers Excellence Initiative Nano

Chalmers Area of Advance Health Engineering

Barbro Oshers Stiftelse (för sabbatical vid UCSD)