Mångsidigt enzym motverkar aggregering av proteiner

Många av våra neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers och Parkinsons sjukdom, karaktäriseras av att proteiner aggregerar, det vill säga klumpar ihop sig. Det finns idag inga läkemedel för behandling av dessa sjukdomar, och forskarna har inte förstått alla mekanismer bakom sjukdomarna. Men man vet att det finns viktiga försvarsproteiner i cellerna, så kallade chaperoner, som kan förhindra att protein veckar sig fel och klumpar ihop sig − och att vissa chaperoner också kan bryta upp aggregaten.

Kartläggning av forskning för att titta på chaperonfunktion

Genom en grundlig kartläggning av ​aktuell forskning från flera olika projekt världen över har forskare på avdelningen för systembiologi vid Chalmers och Wallenbergcentrum för molekylär och translationell medicin vid Göteborgs universitet sammanställt data om peroxiredoxiners chaperonfunktion i olika organismer.

− Vi har för första gången tittat igenom vad som karaktäriserar denna 'nya' och relativt okända funktion för peroxiredoxiner på molekylär nivå. Denna genomgång visar på stora likheter, men även viktiga skillnader jämfört med tidigare kända chaperoner, säger Mikael Molin, forskare i systembiologi vid Chalmers.

Struktur med endast två molekyler frigör nödvändiga ytor

En viss typ av molekylära chaperoner fungerar genom att de själva byter form på ett kontrollerat sätt. Så fungerar även peroxiredoxinerna. Under normala förhållanden sitter 10 enzymmolekyler ihop som en ring. Men under vissa förhållanden kan flera ringar sättas ihop till oligomerer med 20 molekyler. Dessa dubbla ringar har tidigare kopplats till chaperonfunktionen.

− Men något som framkom tydligare i vår litteraturgenomgång är att bildandet av dubbla ringstrukturer inte räcker för chaperonfunktionen. Istället tyder data från både vår egen forskning och andras på att de dubbla ringarna även måste falla isär i delar som vardera innehåller två molekyler. Först då frigörs ytor som behövs för att binda upp proteiner och förhindra att de aggregerar, säger Mikael Molin.

På kort sikt menar han att detta ger uppslag till nya hypoteser kring hur peroxiredoxinerna skulle kunna bromsa uppkomsten av neurodegenerativa sjukdomar och åldrande.

På längre sikt kan denna forskning generera kunskap som skulle kunna användas inom läkemedelsutveckling eller utvecklingen av biomarkörer som syftar till att med högre precision hitta kost- och livsstilsfaktorer som stimulerar hälsosamt (det vill säga demens- och cancerfritt) åldrande.

Mer om chaperonfunktionen

• Peroxiredoxiner liknar en typ av chaperoner som kallas små hsp-chaperoner (heat-shock protein), vilka har en viktig funktion under värmestress, när det gäller både struktur och funktion.
• Chaperoner kan delas in i olika grupper efter funktion: hållarchaperoner (holdases) och veckarchaperoner (foldases). Hållarchaperoner binder upp oveckade delar av proteiner och förhindrar dem från att klibba ihop med varandra. Veckarchaperoner använder energi från kroppens energibärare ATP på olika sätt för att motverka proteinaggregering.
• Likt vissa små Hsp chaperoner ansamlas peroxiredoxinerna i oligomerer som kopplats till chaperonaktiviteten. Likt hållarchaperoner har de visats binda oveckade delar av proteiner och därigenom förhindra att de klumpar ihop.
• Sönderdelning av de högmolekylära peroxiredoxinformerna verkar krävas för effektiv uppbrytning av ihopklumpade proteiner och denna process verkar kopplad till ett ATP-beroende enzym som heter sulfiredoxin. Vidare studier krävs dock för att fastställa de exakta strukturella omvandlingarna inblandade i peroxiredoxinernas chaperonfunktion.

Läs den vetenskapliga artikeln: Structural determinants of multimerization and dissociation in 2-Cys peroxiredoxin chaperone function

Läs mer: Cellers åldrande kan bromsas av oxidanter