Ett steg mot gåtans lösning

​Att personer med typ 2-diabetes löper högre risk att även få Parkinsons sjukdom har varit känt länge, men inte varför. För några år sedan halkade Pernilla Wittung-Stafshede in på ett sidospår som nu lett fram till upptäckten av en möjlig orsak. ”Du vet aldrig vad som leder till något nytt. Därför måste forskningen vara fri”, säger hon.
Maj 2012. Pernilla Wittung-Stafshede befinner i Seoul, Sydkorea. Hon är en av tolv svenska forskare som bjudits in för att tala på ett symposium som samarrangeras av Kungliga vetenskapsakademin och Korean Academy of Science and Technology. Symposiet sammanfaller med ett svenskt statsbesök och på en avslutande bankett är det tänkt att hon på ett populärvetenskapligt sätt ska summera kemisessionen för kungen och drottningen. Innan dess hinner hon lyssna på ett föredrag av professor Helena Edlund som precis som hon själv är från Umeå universitet. Men de känner inte varandra.
– Hon pratar om typ 2-diabetes och musförsök. Säger att om man tar bort ett visst protein så utvecklar mössen sjukdomen samtidigt som de också får mer av proteinet alfa-synuklein i sina celler… Det var liksom: ”Va?! Står hon här och pratar om mitt protein”, säger Pernilla Wittung-Stafshede.

Hon har forskat på proteiner sedan hon kom till USA 1997, först som postdoc vid Caltech i Pasadena, sedan med egna forskargrupper på Tulane university i New Orleans och Rice University i Houston. Temat för hennes forskning har varit veckning – proteiner är långa kedjor av aminosyror som måste veckas till en specifik tredimensionell struktur för att fungera. Ibland veckar sig kedjan fel, veckar upp sig eller aggregerar (trasslar ihop sig) med andra proteinkedjor. Detta kan orsaka sjukdomar.

Pernilla Wittung-Stafshedes forskning har dock handlat mycket om hur proteiner som binder metalljoner veckar sig – något hon var först i världen med – och hennes senare studier om livsviktiga proteiner som transporterar koppar i celler har både gett priser och stor uppmärksamhet. Egentligen är hela fältet ganska nytt. Det var först på 1990-talet man började förstå att sjukdomar som Alzheimers, Huntingtons och Parkinsons beror på att proteiner veckar sig fel i hjärnans celler.
– I början tittade jag inte på felveckning. Min inställning var att vi först behövde förstå korrekt veckning innan vi gav oss på sjukdomarna.

Men när hon kom tillbaka till Sverige och Umeå universitet 2008 fick hon nya kolleger och genom dem en idé om att testa hur molekyler kan påverka proteiner. Kanske kan vi stoppa veckningen? Kanske kan vi påskynda den? Försök gjordes på gruppens ”vanliga” modellproteiner, men resultaten blev för komplicerade. En av forskarna i gruppen, Istvan Horvath, presenterade då ett protein, alfa-synuklein, vilket veckar sig fel och aggregerar till långa fibrer som är kopplade till Parkinsons. Tillsammans började de titta på hur små molekyler, tänkta som framtidens antibiotika, påverkade proteinets aggregering.
– Den första upptäckten vi gjorde var att den molekyl som påverkade bakterier bäst och kunde stoppa infektioner i djur också var den som påskyndade Parkinsonproteinet att aggregera. Vi skojade om det: ”Du kan stoppa din infektion men få Parkinson istället. Vad vill du ha?”.

Inget var alltså löst, när hon ett år senare i Seoul började snacka med Helena Edlund, vilket ledde till att de började samarbeta så fort de kom hem.
– Det är känt att patienter som har diabetes har benägenhet att få Parkinsons, men inte tvärtom. Så vi bestämde oss för att blanda det insulinsänkande proteinet IDE, som är inblandat i diabetes, med Parkinsonproteinet alfa-synuklein. Skulle de interagera med varandra?
Det visade sig att IDE blockerade alfa-synuklein från att bilda amyloida fibrer. Forskarna trodde därmed att en avsaknad av IDE gör att man inte skyddas mot Parkinsons sjukdom längre.
– Men vi missade en sak. Typ 2-diabetes hänger ihop med att proteinet amylin aggregerar i bukspottkörteln. Vi förstod att amylin på nåt sätt också kunde vara en spelare i det här.

När professor Pernilla Wittung-Stafshede rekryterades till Chalmers förra året för att bli chef för divisionen kemisk biologi på den nya institutionen för biologi och bioteknik tog det inte lång tid innan Istvan Horvath följde efter. Tillsammans har de forskat vidare på amylin och alfa-synuklein och nu bevisat att diabetesproteinet kan göra så att Parkinsonproteinet aggregerar snabbare. Felveckningen av amylin sker som sagt i bukspottskörteln medan alfasynuklein utvecklar Parkinsons i hjärnan. Men amylin kan även hittas i hjärnan och alfa-synuklein i bukspottsskörteln. Det är därför inte osannolikt att proteinerna möts och påverkar varandra.

Forskarnas studie fick stor uppmärksamhet när den publicerades i höstas i tidskriften PNAS.
– Egentligen är det konstigt att ingen tittat på det här tidigare. För mig kändes det ganska självklart och vi har använt etablerade metoder när vi studerat detta. När vi hade idén var det bara att köra på, säger Pernilla Wittung-Stafshede.
Kopplingen mellan de båda proteinerna har nu presenterats, men ingen lösning. Hur kan resultaten användas för medicinskt bruk? Kan hon själv tänka sig att närma sig tillämpad forskning?
– Det är något som jag faktiskt har börjat tänka mer på sen jag kom till Chalmers. Här finns ett driv att tänka ett steg till, mer än på något annat universitet jag varit. Och ju äldre man blir så känns det mer och mer lockande att göra något som faktiskt rent konkret gör skillnad.

Men det viktigaste för henne nu är att hitta vad som triggar de första stegen i felveckning och vilka strukturförändringar detta rör sig om. Och tänker man i de banorna leds man
ofrånkomligen tillbaka till frågan: vad är alfa-synukleins egentliga funktion?
– Det är det ingen som riktigt vet. Så det vi försöker göra nu är att ta reda på vad som sker i allra första början när det här proteinet öppnar upp sig och kleggar ihop med andra.

Det arbetet sker ihop med en forskare på University of California, Santa Barbara – kontakten knöts i samband med att Pernilla Wittung-Stafshede tillbringade en sabbatstermin på Caltech-universitetet i Kalifornien halvåret innan hon rekryterades till Chalmers.
– Hennes experimentella metoder lämpar sig väl för detta och kompletterar mina, säger hon och konstaterar att det är viktigt att forskare rör på sig i världen.
– Man vet aldrig vem man stöter på.

Om några år hoppas hon att man vet så pass att nästa steg kan påbörjas – att utveckla ett läkemedel som blockerar Parkinsonproteinet från att börja klegga ihop sig med andra proteiner. Kommer hon att vara med på den resan?
– Det finns bibliotek av godkända läkemedel som kan testas för nya funktioner som skulle vara lätt att få ut på marknaden. Hittar jag någonting som jag tror kan fungera så finns en sportslig chans att jag går vidare med det några steg närmare tillämpning.

Men till syvende och sist är det ändå grundforskning hon drivs av.
– Jag gillar att upptäcka saker, lösa mysterium. Försöka förstå naturen och vad som är möjligt med dess molekyler, utan att det ska vara bra för någonting. Men världen runt omkring styr mer och mer in oss forskare mot nyttiggörande. Jag tror det är farligt. Det är klart man måste tänka efter, men generellt tror jag att man måste låta forskarna vara så fria som möjligt. Du vet aldrig vilket av dina experiment som leder till något nytt.


Text: Lasse Nicklason
Foto: Anna-Lena Lundqvist

Publicerad: fr 13 jan 2017. Ändrad: on 15 feb 2017